Ras基因

取自 食品百科全书

ras癌基因的命名来自大鼠肉瘤（rat Sarcoma）的字首，1964年从大鼠肉瘤的急性逆转录病毒（Harvey murine Sarcoma Virus和Kister murine Sarcoma Virus）中分离出来。1982年在T24人膀胱癌细胞株中检测出具转化能力的ras癌基因，为Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物，称C-Ha-ras；其后从人肺部细胞中发现Kister大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物，称C-Ki-ras；从人神经胚胎瘤细胞的发现的另一种 ras癌基因称N-ras，该种与病毒无关。这三种哺乳动物基因组中普遍存在的 ras癌基因家族成员（Ha-ras-1、Ki-ras-2、N-ras）编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源，分子量均为21,000道尔顿，故称为rasp21蛋白，其在功能上与G蛋白相似，具与鸟苷酸结合的能力。rasp21蛋白与GDP结合为其非活性状态，与GTP结合为其活性状态，自身具弱GTPase活性，位于细胞膜内侧参与跨膜信号传递作用。人类原发肿瘤点突变主要发生在密码子12、13、59、61位，这些位点的突变都能使 ras癌基因活化。导致细胞增殖信号的持续流动，使细胞具有恶性潜能。

Ras癌基因参与人类肿瘤的发生发展，最初是在急性转化性逆转录病毒实验中从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出来的转化基因，自1982年Weinberg等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的H-ras基因后，引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发生发展过程中所起的作用的极大关注。

ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。其中，K-Ras则对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。

新的研究中，研究人员发现K-Ras蛋白并不是永远位于细胞膜上，它的位置受到蛋白激酶 C (protein kinase C，PKC) 的控制。他们发现 PKC 使磷酸分子与 K-Ras结合即磷酸化，，这种磷酸化过程导致K-Ras与细胞膜的结合减弱而改变位置，并移至内质网、高尔基体和粒线体等位置。这篇文章发表在刚刚发版的Mol Cell上。.

通过细胞培养实验，研究人员发现磷酸化的 K-Ras 具高毒性，会促进细胞的自杀——这与以往认为致癌基因导致细胞生长失控、抑制死亡是完全相反的。该研究揭示出，如果能找出使K-Ras 磷酸化的方式，将可加速因ras致癌基因引发的肿瘤细胞发生自杀。

最对老鼠肿瘤细胞进行分析时，研究人员发现，当K-Ras 无法磷酸化时，具抗肿瘤效用的 byrostatin 药物即无法产生作用。这意味着这种药物的抗肿瘤功能确实是通过磷酸化机制进行的。因此，促进K-Ras磷酸化的药物将成为治疗肺癌、胰脏癌和其它癌症的一个新希望。

在哺乳动物肿发生中 ras癌基因的作用已在各种致癌物诱导的动物肿瘤模型中得到证实，致癌物多是些诱变剂，能直接引起 ras癌基因的活化， ras癌基因在诱发肿瘤中的高突变率及致癌物活化作用的可重复性，有力地说明 ras癌基因在赘生物发生中具起始作用。见（表17-1）。

表17-1 在致癌剂诱导的动物肿瘤中 ras癌基因被激活情况　　在人类肿瘤中检测ras癌基因点突变可推断ras癌基因点突变在其发生发展中的作用。已在人肿瘤中发现ras癌基因点突变如下表所示。

胰腺癌具有高频率的C-Ki-ras癌基因第12密码突变而胰腺其它疾患和胰周其他组织来源的恶性肿瘤都不具有这种标志性的基因改变，因此对胰腺癌的诊断具有特异性。

中国协和医大从1993年12月至1994年7月对疑诊胰腺癌38例行B超引导下或手术探查行细针穿刺，吸取物行常规涂片后，冲洗耳恭听针管内残余物做PCR/RFLP，检查C-Ki-ras第12密码子突变。结果：20例阳性，病理和手术探查21例被诊为胰腺癌，阳性率（20/21）达95.2%，仅1例假阴性，末见假阳性。其余壶腹癌、胆囊癌、胰岛素瘤、胰腺囊肿均为阴性。分析ras癌基因点突变开辟了诊断的新领域。

在结肠癌中ras癌基因突变率为50%，在其癌前组织中有Ki-ras基因突变的证据。

白血病前期（MDS）是一种骨髓造血干细胞克隆性异常疾患，大约40%进展到急性粒细胞白血病（AML），目前检测到30%的MDS和AML有ras癌基因点突变，90%以上为N-ras。有ras基因点突变的MDS患者转化为白血病的风险高、预后差。但亦有有ras基因点突变的MDS病性稳定，表明ras癌基因突变不是唯一的预后因素。ras癌基因点突变可作为评价化疗效果和微小残留病的指标。

大规模、快速检测人肿瘤ras癌基因的条件已具备，这将对癌变机理的阐明提供重要参考价值的资料并具有临床意义。